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MEDICAMENTO - TBP1901

TBP1901

La curcumina tiene efectos antitumorales y antiinflamatorios, y se ha informado que ejerce efectos terapéuticos en varios modelos patológicos animales. Sin embargo, dado que es poco soluble en agua y tiene una absorción extremadamente pobre en el cuerpo vivo, es difícil aplicarlo a los humanos porque se usa un método de dosificación especial en experimentos con animales.
TBP1901 es una sal de sodio en la que el ácido glucurónico se une a la curcumina y es una sustancia nueva. Puede inyectarse con el profármaco de curcumina altamente soluble en agua.
TBP1901 se convierte en curcumina mediante β-glucuronidasa in vivo. Se puede obtener una concentración en sangre cercana a 1000 veces la de la administración oral de curcumina.
Dado que TBP1901 se convierte en curcumina por la β-glucuronidasa activada en tejidos cancerosos y sitios inflamados y muestra efectos medicinales, se puede esperar que sea un fármaco altamente seguro con poco efecto en los tejidos normales. Además, se ha confirmado que la curcumina está presente en los tejidos cancerosos durante mucho tiempo después de la administración de TBP1901 y puede ser un fármaco contra el cáncer que tiene una acción específica del tumor.

Enfermedad diana

1. Medicamento contra el cáncer

Mieloma múltiple
Glioblastoma
Cáncer colonrectal

2. Prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas

COVID-19
Síndrome de liberación de citocinas

3. Artrosis de rodilla

1. Medicamento contra el cáncer

・ Mieloma múltiple (resistencia a bortezomib)

El número anual de casos de mieloma múltiple en Japón será de aproximadamente 8.200 en 2020, y el número de casos se ha duplicado en los últimos 20 años. El bortezomib, un inhibidor del proteasoma, se usa ampliamente como fármaco clave para el mieloma múltiple, pero la resistencia al tratamiento se desarrolla con el tiempo en el 70-80% de los pacientes. Aunque el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer para el mieloma múltiple ha sido notable en los últimos años, se ha vuelto refractario al tratamiento con el tiempo y todavía es difícil tratar de curarlo. Además, dado que estos nuevos medicamentos contra el cáncer también tienen efectos secundarios graves, como enfermedades infecciosas, a menudo es difícil administrar los nuevos medicamentos a pacientes con mieloma múltiple cuya edad promedio en el momento del diagnóstico es superior a los 70 años. Por lo tanto, se desea desarrollar un nuevo fármaco contra el cáncer que tenga menos probabilidades de causar resistencia al tratamiento y que tenga pocos efectos secundarios.

Se trasplantaron 1 x 107 KMS11 / BTZ (líneas celulares de mieloma múltiple resistentes a bortezomib) por vía subcutánea en ratones NOD Scid (hembras de 6 semanas de edad), y la administración del fármaco se inició 2 semanas después del trasplante (día 0). Bortezomib se administró por vía intraperitoneal en un esquema de 1 mg / kg dos veces por semana y TBP1901 a 30 mg / kg y 90 mg / kg 3 veces por semana.

Como resultado, se reveló que bortezomib casi no mostraba ningún efecto antitumoral, pero TBP1901 provocó la regresión tumoral de una manera dependiente de la dosis.

・ Glioblastoma

Se estima que cada año ocurren alrededor de 20.000 nuevos pacientes con tumores cerebrales en Japón, y el glioblastoma Ocupa unos 2.500 de ellos. El glioblastoma es uno de los cánceres más malignos, con una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 15%. El tratamiento estándar para el glioblastoma es una combinación de temozolomida y radiación para la extirpación del tumor, pero la extirpación quirúrgica completa no es posible y muchos tumores son refractarios al tratamiento y eventualmente conducen a la muerte en todos los casos. En la quimioterapia, el fármaco debe atravesar la barrera hematoencefálica, y los fármacos que son eficaces para el glioblastoma son extremadamente limitados y se desean nuevos fármacos.

Investigación conjunta con el Centro Nacional del Cáncer

Cuando se administró TBP1901 a ratones con trasplante de cerebro estereotáctico de la línea celular de glioblastoma (U87) en los días 7-28 y se comparó el tiempo de supervivencia a partir de ahí, el tiempo de supervivencia (mediana) del grupo de control fue de 32 días, y la concentración baja TBP1901 El grupo tenía 39 días y el grupo de TBP1901 de alta concentración tenía 59 días, con TBP1901 prolongando la supervivencia y sus efectos dependían de la concentración. En el grupo de alta concentración, el 25% de los animales sobrevivieron durante más de 80 días.

・ Cáncer colorrectal (resistencia al oxaliplatino)

Los estudios clínicos a gran escala han informado que la mutación KRAS encontrada en aproximadamente el 40% de los cánceres colorrectales es un factor de mal pronóstico para el régimen de oxaliplatino, un fármaco clave en el cáncer colorrectal. No se puede esperar que el cáncer colorrectal con la mutación KRAS tenga un efecto de anticuerpo anti-EGFR, y también es resistente al oxaliplatino en comparación con el tipo salvaje, por lo que se requiere el desarrollo de un nuevo método de tratamiento.

La línea celular de doble mutante HCT116 / p53 + Kras se trasplantó por vía subcutánea en ratones desnudos (hembras de 6 semanas de edad), y la administración del fármaco se inició 2 semanas después del trasplante (día 0). Se administró oxaliplatino por vía intraperitoneal en una pauta de 8 mg / kg dos veces por semana y TBP1901 en 90 mg / kg 3 veces por semana.

Como resultado, en un experimento con animales portadores de cáncer utilizando una línea celular resistente al oxaliplatino, el oxaliplatino no mostró casi ningún efecto antitumoral, pero TBP1901 mostró un notable efecto inhibidor del crecimiento.

Nuestro artículo publicado

El β-D-glucurónido de curcumina exhibe efectos antitumorales sobre el cáncer de colon resistente al oxaliplatino con menos toxicidad en vivo. Cancer Sci.2020 May; 111 (5): 1785-1793

2. Prevención / tratamiento de enfermedades infecciosas

· COVID-19

Investigación conjunta con el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas

Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 invade las células a través de TMPRSS2. Por lo tanto, cuando el SARS-CoV-2 se infectó con células VeroE6 que expresan TMPRSS2, se reveló que la curcumina suprime el crecimiento viral. Su EC50 fue de 25 μM, lo que indica que la curcumina tiene el mismo efecto inhibidor de la infección por SARS-CoV-2 que los medicamentos existentes y en desarrollo.

Efecto inhibidor de la infección por SARS-CoV-2 de los medicamentos existentes

Favipiravir (Abigan): EC50 64 μM o superior
Remdesivir: EC50 10 μM o menos
Fusan: EC50 32 μM

・ Síndrome de liberación de citocinas

Con COVID-19, más del 80% de los pacientes son asintomáticos a leves, pero el 15% son de moderados a graves con tos y dificultad para respirar, y el 3% requiere cuidados intensivos. No solo para el COVID-19, sino también para las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes, se ha llegado a reconocer que es importante prevenir el agravamiento de los pacientes secundarios y detener el colapso de la atención médica. Al igual que otras neumonías víricas, se cree que el síndrome de liberación de citocinas (tormenta de citocinas) desempeña un papel central en el agravamiento de COVID-19. En la actualidad, se han administrado esteroides y anticuerpos anti-IL6 a tormentas de citocinas, y aunque se han obtenido ciertos efectos, es difícil decir que han logrado efectos suficientes, y se desean fármacos más efectivos ...

[Figura de la izquierda] Supresión de la letalidad inducida por LPS por TBP1901. Todos los pacientes murieron en el grupo tratado con LPS en 2 días, mientras que el grupo tratado con LPS + TBP1901 aumentó significativamente la tasa de supervivencia.

[Figura del medio] TBP1901 suprimió significativamente la concentración de proteína TNFα en sangre mediante el tratamiento antes de la administración de LPS (efecto preventivo).

[Figura derecha] 0,5 horas después de la administración de LPS, incluso si se administró TBP1901 cuando la secreción de TNFα ya estaba mejorada (después de la administración), la concentración de proteína de TNFα en la sangre se suprimió significativamente (efecto terapéutico).

Puede ser un fármaco eficaz tanto para la prevención como para el tratamiento del agravamiento de la tormenta de citocinas.

3. Artrosis de rodilla

La inyección directa de TBP1901 en la rodilla de la osteoartritis confirmó que TBP1901 suprimió significativamente el síndrome de OA en un estudio in vivo utilizando animales modelo de osteoartritis de rodilla (OA).